O envelhecimento é um processo normal associado a alterações neurodegenerativas que resultam em declínio das funções cognitivas e motoras. O estresse oxidativo desempenha um papel importante. A terapia controlada com ozônio (O3) provou induzir o pré-condicionamento oxidativo, revertendo o estresse oxidativo. Até onde sabemos, esta pesquisa é a primeira tentativa de investigar se as propriedades antioxidantes do O3 podem melhorar as alterações estruturais do córtex cerebral associadas à idade. A administração de ozônio (na dose de 0,7mg/kg intraperitonialmente, três vezes por semana durante oito semanas) produziu uma regulação negativa significativa de malondialdeído tecidual (MDA) e regulação positiva de glutationa, superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) no córtex frontal de ratos envelhecidos. Cortes do córtex frontal de ratos adultos e idosos foram corados com hematoxilina e eosina e analisados em microscopia de luz. Além disso, foram realizadas avaliações imuno-histoquímicas quantitativas da expressão de óxido nítrico sintase induzível (iNOS), caspase-3, proteína glial fibrilar ácida (GFAP), Ki67 e acetilcolinesterase (AChE). Nossos resultados revelaram o efeito benéfico do O3 na melhora das alterações neurodegenerativas do córtex cerebral de ratos idosos. Além disso, este estudo esclareceu que o O3 exerceu seus efeitos através da redução do estresse oxidativo, apoptose, gliose, além de melhorar a neurogênese e a plasticidade colinérgica. Este trabalho acrescentou aos efeitos neurodegenerativos associados ao envelhecimento previamente comprovados e forneceu uma nova visão sobre o papel promissor do O3 para melhorar esses efeitos.