O ozônio medicinal reduziu a inflamação, os níveis de IL-1β, TNF-a e estresse oxidativo em artrite induzida por PG/PS em ratos. O objetivo deste estudo foi investigar e comparar os efeitos do ozônio medicinal em pacientes com artrite reumatóide tratados com metotrexato e metotrexato+ozônio. Foi realizado um estudo clínico randomizado com 60 pacientes, divididos em dois grupos: um (n=30) tratado com metotrexato (MTX), ácido fólico e Ibuprofeno (grupo MTX) e o outro (n=30) recebeu o mesmo tratamento que o grupo MTX associado insuflação retal do gás ozônio (grupo MTX+Ozônio). A resposta clínica dos pacientes foi avaliada antes e depois de 20 dias de tratamento através da comparação do questionário Disease Activity Score 28 (DAS28), do questionário Health Assessment Questionnaire for Rheumatoid Arthritis (HAQ-DI), dos níveis de Anticorpos Anti-peptídeo Citrulinado Cíclico (anti-CCP), dos reagentes de fase aguda e dos marcadores bioquímicos do estresse oxidativo. O grupo MTX+Ozônio reduziu a atividade da doença enquanto MTX simplesmente mostrou uma tendência para diminuir as variáveis. Os reagentes de fase aguda exibiram um quadro semelhante. O grupo MTX+Ozônio reduziu os níveis de anti-CCP, bem como aumentou sistema anti-oxidante, além de diminuir o dano pelo estresse oxidativo enquanto, no grupo MTX, não houve mudanças. A glutationa correlacionou-se com todas as variáveis ​​clínicas apenas após o tratamento do grupo MTX+Ozônio. Neste mesmo grupo, houve um aumento da resposta clínica ao MTX em pacientes com artrite reumatóide. Não foram observados efeitos colaterais. Estes resultados sugerem que o ozônio pode aumentar a eficácia do MTX provavelmente porque ambos partilham objetivos terapêuticos comuns. O tratamento com ozônio medicinal é capaz de ser uma terapia complementar no tratamento da artrite reumatóide.